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www.mgm4858.com模式动物研究所陈帅教授课题组在《美国科学院院报》在线发表肥胖发病机理的重要研究成果

图一:AMPK-TBC1D1-Rab8a-IGF-1通路在体内能量状态感知与肥胖发生中作用机制示意图

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过多能量摄入以及缺乏运动是导致2型糖尿病发病的两个重要因素,它们都会导致身体产生能量富余状态。能量感受器AMPK可感知身体能量状态,在葡萄糖稳态维持中起重要作用,并且它的效应不依赖于胰岛素,目前一线2型糖尿病治疗药物二甲双胍的作用靶点之一就是AMPK。之前该研究团队发现RabGAP蛋白TBC1D1是AMPK的磷酸化底物,AMPK可以磷酸化其上的丝氨酸231位点。在本研究中,该团队利用实验室制备的TBC1D1S231A基因敲入小鼠,发现AMPK-TBC1D1信号通路调控骨骼肌中4型葡萄糖转运体的细胞质膜转位,进而介导非胰岛素依赖的骨骼肌葡萄糖吸收。当阻断内AMPK-TBC1D1信号通路后,AMPK激动剂AICAR的降血糖效应会显著减弱。这一研究阐明了非胰岛素依赖途径AMPK调控葡萄糖稳态的新机理,为将来开发以AMPK-TBC1D1信号通路为药物靶点的2型糖尿病治疗策略提供了理论基础。

www.mgm4858.com模式动物研究所陈帅教授课题组在《美国科学院院报》在线发表肥胖发病机理的重要研究成果。带着这一科学问题,李于团队博士研究生韩亚美、胡志敏等人构建了二甲双胍给药的饮食诱导的肥胖小鼠模型,通过筛选小鼠肝脏中的差异蛋白,发现二甲双胍处理能够在激活AMPK的同时显著地增加肝脏细胞内锚定于内质网的Insig-1和Insig-2的蛋白水平,与肝脏内甘油三脂含量呈负相关。通过进一步的研究发现,AMPK能够磷酸化修饰Insig,抑制Insig与E3泛素连接酶gp78的相互作用,通过抑制Insig泛素化水平和蛋白酶体降解途径,增加其蛋白稳定性;进而抑制SREBP-1的剪切活化,降低脂质合成基因表达和肝细胞脂质积累。蛋白质谱检测和生化分析表明,Thr222位点介导了AMPK对Insig-1活性增强的作用,以及对SREBP-1剪切和脂质合成基因表达水平的抑制作用。同时,研究人员发现利用腺病毒过表达Insig-1可以缓解肝脏特异性AMPKα2缺失引起肝脏脂质沉积增加的作用。这些研究表明Insig是AMPK新的靶蛋白,在介导二甲双胍-AMPK信号通路抑制肝脏脂质从头合成过程中起重要作用。

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www.mgm4858.com模式动物研究所陈帅教授课题组在《美国科学院院报》在线发表肥胖发病机理的重要研究成果。生活方式和饮食结构的改变导致近年来我国肥胖发病率急剧增加,而肥胖是诱发糖尿病、脂肪肝、高血压、心脑血管疾病等许多慢性病的重要危险因素。缺乏运动以及高能量食物摄入会改变身体内能量状态,最终导致肥胖,但这背后的分子机制尚不完全清楚。

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图:AMPK通过磷酸化修饰Insig调节脂肪酸合成。二甲双胍、A769662等在激活AMPK的情况下,能够磷酸化Insig-1
Thr222位点,抑制其与E3泛素连接酶gp78的相互作用,降低泛素化水平,从而增加蛋白稳定性,抑制SREBP的剪切和活化,进一步抑制脂质合成基因表达和肝脏脂肪酸合成,改善肝脏脂质沉积和脂肪肝。该研究揭示了蛋白质翻译后修饰通过泛素化降解途径调节脂肪酸合成的新机制,为临床中治疗非酒精性脂肪肝和相关代谢性疾病提供了新靶点和新思路。

www.mgm4858.com模式动物研究所陈帅教授课题组在《美国科学院院报》在线发表肥胖发病机理的重要研究成果。我校模式动物研究所陈帅教授实验室在肥胖发病机理研究中取得重要进展,相关成果“Disruption
of the AMPK–TBC1D1 nexus increases lipogenic gene expression and causes
obesity in mice via promoting IGF1
secretion”于2016年6月15日在线发表在《美国科学院院报》。南京大学博士研究生陈亮、陈俏利和谢冰弦为论文共同第一作者,陈帅教授和王宏宇副研究员为共同通讯作者。

www.mgm4858.com,南大陈帅课题组发表肥胖发病机理研究成果

南京大学模式动物研究所陈帅教授实验室在能量感受器AMPK调控骨骼肌葡萄糖吸收机理研究方面取得重要进展,相关成果A
TBC1D1Ser231Alaknockin mutation partially impairs AICAR- but not
exercise-induced muscle glucose uptake in
mice于2016年11月08日在线发表在《Diabetologia》杂志上

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www.mgm4858.com模式动物研究所陈帅教授课题组在《美国科学院院报》在线发表肥胖发病机理的重要研究成果。生活方式和饮食结构的改变导致近年来我国肥胖发病率急剧增加,而肥胖是诱发糖尿病、脂肪肝、高血压、心脑血管疾病等许多慢性病的重要危险因素。缺乏运动以及高能量食物摄入会改变身体内能量状态,最终导致肥胖,但这背后的分子机制尚不完全清楚。

AMPK-TBC1D1-Rab8a-IGF-1通路在体内能量状态感知与肥胖发生中作用机制示意图

(模式动物研究所 科学技术处)

论文链接

该论文利用细胞生物学和生物化学方法结合基因工程小鼠模型,对能量过剩导致肥胖的分子机制进行了系统研究。腺苷酸激活的蛋白激酶是细胞的能量感受器:能量过剩时如缺乏运动或过多能量摄入,AMPK活性会被抑制;而能量缺乏时,AMPK会被激活。本文作者发现AMPK激活可抑制细胞分泌胰岛素样生长因子-1。其机制是AMPK磷酸化RabGAP蛋白TBC1D1上的丝氨酸231位点,抑制其GAP活性,从而减少下游分子开关Rab8a的GDP装载形式;而GDP装载的Rab8a可以促进细胞分泌IGF-1。当在小鼠体内利用基因工程手段将TBC1D1上231位的丝氨酸突变为非磷酸化的丙氨酸时,IGF-1分泌增加致使小鼠中IGF1R-PKB-mTOR通路活化,进而促进生长和脂质合成,导致小鼠罹患肥胖;而肥胖又进一步致使TBC1D1Ser231Ala基因敲入小鼠发生糖尿病和脂肪肝。该研究阐明了AMPK-TBC1D1-Rab8a-IGF-1通路在体内能量状态感知与肥胖发生中的作用机制,为今后干预和治疗肥胖提供了新靶点和新思路。

该论文利用细胞生物学和生物化学方法结合基因工程小鼠模型,对能量过剩导致肥胖的分子机制进行了系统研究。腺苷酸激活的蛋白激酶是细胞的能量感受器:能量过剩时如缺乏运动或过多能量摄入,AMPK活性会被抑制;而能量缺乏时,AMPK会被激活。本文作者发现AMPK激活可抑制细胞分泌胰岛素样生长因子-1。其机制是AMPK磷酸化RabGAP蛋白TBC1D1上的丝氨酸231位点,抑制其GAP活性,从而减少下游分子开关Rab8a的GDP装载形式;而GDP装载的Rab8a可以促进细胞分泌IGF-1。当在小鼠体内利用基因工程手段将TBC1D1上231位的丝氨酸突变为非磷酸化的丙氨酸时,IGF-1分泌增加致使小鼠中IGF1R-PKB-mTOR通路活化,进而促进生长和脂质合成,导致小鼠罹患肥胖;而肥胖又进一步致使TBC1D1Ser231Ala基因敲入小鼠发生糖尿病和脂肪肝。该研究阐明了AMPK-TBC1D1-Rab8a-IGF-1通路在体内能量状态感知与肥胖发生中的作用机制,为今后干预和治疗肥胖提供了新靶点和新思路。

该项研究依托南京大学医药生物技术国家重点实验室和南京大学模式动物研究所,得到国家自然科学基金项目(31571211和31271498)、国家重点基础研究发展计划(2014CB964704和2014BAI02B01)、国家高技术研究发展计划(2014AA021104)、以及教育部新世纪优秀人才计划(NCET-13-0270)的经费支持。

2月7日,国际学术期刊《自然-通讯》(Nature
Communications
)在线发表了中国科学院上海营养与健康研究所李于研究组的最新研究成果“Post-translational
regulation of lipogenesis via AMPK-dependent phosphorylation of
insulin-induced
gene
”。该研究发现腺苷酸活化蛋白激酶通过磷酸化增加内质网锚定蛋白Insig的活性,进而抑制肝脏脂质合成的功能,揭示了蛋白质翻译后修饰通过泛素化降解途径调节脂肪酸合成的新机制。

(模式动物研究所 科学技术处)

南京大学模式动物研究所陈帅教授实验室在肥胖发病机理研究中取得重要进展,相关成果Disruption
of the AMPKTBC1D1 nexus increases lipogenic gene expression and causes
obesity in mice via promoting IGF1
secretion
于2016年6月15日在线发表在《美国科学院院报》。南京大学博士研究生陈亮、陈俏利和谢冰弦为论文共同第一作者,陈帅教授和王宏宇副研究员为共同通讯作者。

近几十年来伴随着经济腾飞,我国2型糖尿病发病率也在急剧上升。这类代谢疾病不仅严重影响了患者的生活质量甚至危及生命,也给社会医疗体系造成极大压力。因此我们迫切需要鉴定新型干预和治疗2型糖尿病的药物靶标,用于研发更为有效的药物。2型糖尿病病人会产生胰岛素抵抗,因此非胰岛素依赖途径在降血糖方面有着重要价值。

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该研究得到武汉大学教授宋保亮、上海交通大学附属新华医院教授范建高、中科院上海药物研究所研究员李佳和李静雅、营养与健康所研究员方靖、浙江工业大学教授魏春的支持和帮助。该项目得到国家科技部重点研发计划、国家自然科学基金委、中科院科研基金、王宽诚教育基金等的支持。

随着生活方式和饮食结构的改变,非酒精性脂肪肝病在全球范围所占比例越来越高,并且近年来其发病率呈上升趋势。非酒精性脂肪肝与2型糖尿病、肥胖以及心血管疾病等重大代谢性疾病的发生发展密切相关。肝脏脂肪酸从头合成的增加在非酒精性脂肪肝的发生发展过程中扮演着重要角色。AMPK是真核生物主要的能量感应因子,在能量应激的情况下感应细胞内升高的AMP:ATP和ADP:ATP水平,通过抑制合成代谢,促进分解代谢使能量达到稳态。AMPK作为机体重要的能量感应因子,调控着蛋白质、脂肪和糖代谢等过程。二甲双胍是临床中治疗2型糖尿病的首选药物,能够通过激活AMPK改善机体糖脂代谢紊乱。二甲双胍在改善肝脏脂质沉积、降低人的非酒精性脂肪肝病方面同样具有良好的效果,但其作用分子机制仍需要进一步阐明。

最近,李于团队发现新型代谢因子CREBZF能够感应胰岛素信号,通过抑制Insig的转录水平,使胰岛素发挥促进肝脏脂质合成的功能,从而揭示了肝脏中为什么会发生选择性胰岛素抵抗的科学问题(Zhang
F, et al,Hepatology,
2018);另外,研究发现AMPK能通过磷酸化SREBP,抑制肝脏脂质合成(Li Y, et
al,Cell Metabolism,
2011)。在生理条件下,这些复杂的营养感应机制和代谢调控途径,可以有效维持机体在能量缺乏或者充足条件下的脂代谢动态平衡;然而,在长期肥胖和营养过剩条件下,这些代谢调控分子网络受阻或紊乱,引起肝脏脂代谢失衡和功能障碍,导致非酒精性脂肪肝、胰岛素抵抗和2型糖尿病。这些研究成果表明,CREBZF和AMPK介导的Insig转录调控和翻译后修饰在脂质代谢中起关键作用,为临床治疗非酒精性脂肪肝提供新的治疗策略。

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