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【www.mgm4858.com】《PNAS》发表我校朱敏生实验室关于极性超显性遗传现象分子机制的重要研究成果

2015年10月21日,《美国科学院院报》在线发表了模式动物所朱敏生实验室及合作实验室的最新研究成果“Regulation
of DLK1 by the maternally expressed miR-379/miR-544 cluster may underlie
callipyge polar overdominance
inheritance”。南京大学博士研究生高云倩、陈鑫为论文的共同第一作者,朱敏生教授为通讯作者。

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来自约翰霍普金斯大学医学院McKusick-Nathans遗传医学研究所,宾州大学兽医学院等处的研究人员揭开了为什么癌症中最常见的活性蛋白如此之危险的又一原因他们发现这种称为Myc的蛋白能抑制体内至少13种microRNAs的生成。这一研究成果公布在《自然遗传学》在线版上。这项研究由McKusick-Nathans遗传医学研究所的副教授JoshuaMendell博士领导完成,之前他曾发现Myc可以开启淋巴瘤细胞中一类称为miR-17-92的miRNAs簇这一特殊群体。现在他领导其团队与宾州大学AndreiThomas-Tikhonenko实验室合作,利用一种更广泛的方法,分析人类和小鼠淋巴瘤细胞中300多个miRNAs。微小RNA(microRNA,简称miRNA)是生物体内源长度约为20-23个核苷酸的非编码小RNA,通过与靶mRNA的互补配对而在转录后水平上对基因的表达进行负调控,导致mRNA的降解或翻译抑制。对于miRNAs的研究起始于时序调控小RNA,由于miRNAs在物种进化中相当保守,在植物、动物和真菌中发现的miRNAs只在特定的组织和发育阶段表达,而且这种特异性和时序性,决定了组织和细胞的功能特异性,表明miRNA在细胞生长和发育过程的调节过程中起多种作用,因此miRNA的研究受到了生物学家的广泛关注。在这篇文章中,研究人员发现Myc蛋白通过抑制miRNAs的生成从而引发癌症发生,而且他们也在几个实验中证明,重新将被抑制的miRNAs引入到包含Myc的癌症细胞中,能抑制小鼠的肿瘤生长,并且提升了一种基因治疗方法的治疗效果。研究人员发现在Myc蛋白含量高的细胞中,至少13种miRNAs的数量有显著的改变,文章第一作者Tsung-Cheng
Chang表示:结合miR-17-92实验数据,这一结果是令人惊讶的Myc的作用是关闭,而不是开启。当他们进一步深入研究淋巴瘤细胞的DNA的时候,研究团队也发现Myc能直接与miRNA基因处的DNA结合,Chang说,这是进一步的证据证明miRNAs水平降低的直接原因是Myc。Mendell表示,这项研究延伸了我们对于Myc作为这样一种潜在癌症促进蛋白的理解,我们已经知道Myc可以直接调控数以千计的基因,而在这里,Myc通过对miRNAs的作用,也许可以影响其它更多的基因,因此Myc的活性可以说十分复杂的调控了癌细胞种基因的表达。Thomas-Tikhonenko补充道,当然,我们仍然需要确定这些Myc调控的miRNAs是否直接在癌症扮演了重要的角色,他的研究团队单独又将一些受抑制的miRNAs引人到Myc表达量高的小鼠淋巴瘤中,检测效果,结果他们发现超过5种的miRNAs能抑制癌症生长,虽然这些结果并不完全出乎意料,但是我们还不知道通过miRNAs抑制癌症的效果是如此之强大。Mendell也提到基于RNA的治疗在动物模型中获得了一些成功,研究人员也许将来能发现许多能抑制癌症的miRNAs。,10.1038/ng.2007.30,Tsung-Cheng
Chang,Joshua T Mendell)更多阅读《自然遗传学》发表论文摘要

www.mgm4858.com,在遗传学上,杂合子的适应性有时比纯合子更强,父母平平,有时后代却很强,这就是遗传学中所谓的超显性(overdominance)遗传现象;有时杂合子的适应性与其染色体亲本来源有关,如强弱不同的父母,其后代可强,但父母双方都强,后代会弱,这就是所谓极性超显性(polar
overdominance)遗传现象。1983年在美国发现一种公羊(SolidGold),其臀部和其他部分肌肉十分发达,且具有独特的极性超显性遗传现象,这就是后来著名的“美臀羊”(Callipyge)。有研究发现,美臀羊是由于DLK1-Dio3
印记区CLPG点突变引起的,只有突变来自于父亲的杂合体才出现美臀表型。长期以来,这种遗传规律吸引着遗传学家们的广泛关注,人们一直希望能阐明这种遗传方式的分子机制,但始终未能成功。

极性超显性遗传现象分子机制研究获进展

图片来源:Pixabay

DLK1-Dio3 印记区存在有一个miRNA簇(miR-379
cluster),研究人员推测母源miR-379簇可能是介导极性超显性遗传现象的关键分子。为验证这一假设,作者以小鼠为模式动物,通过引入3个lox
P位点的方法,成功敲除了含50余个miRNA的小鼠基因簇,建立了稳定、纯遗传背景的基因敲除小鼠。该小鼠的臀大肌和其他肌肉都出现肥大、肌肉的快纤维比例增加,与美臀羊的肌肉特征非常相似。研究还发现,小鼠肥大肌肉中的DLK1蛋白表达量明显升高,miRNA329
(miR-379簇的成员)可以抑制其表达。鉴于DLK1具有促进肌肉肥大的功能,研究人员首先提出了一个美臀羊产生和极性超显性的遗传学模式

该模式的发现,不但首先证实了表观遗传对经典遗传遗传性状具有直接调控作用,同时也为超显性、甚至杂交优势的分子机制研究提供了一个全新思路。

2015年10月21日,《美国科学院院报》在线发表了模式动物所朱敏生实验室及合作实验室的最新研究成果Regulation
of DLK1 by the maternally expressed miR-379/miR-544 cluster may underlie
callipyge polar overdominance
inheritance
。南京大学博士研究生高云倩、陈鑫为论文的第一作者,朱敏生教授为通信作者,南京师范大学陈华群教授等为合作作者。

4月,Science期刊曾发表一篇文章揭示,父亲的非编码DNA突变可能会导致后代发生自闭症,一时间引起大家广泛的关注。现在,
在这一篇以“Reduced levels of miRNAs 449 and 34 in sperm of mice and men
exposed to early life
stress”为题的研究中,来自于美国塔夫茨大学的科学家们发现,童年生活的一些创伤会增加未来身体或者精神出现健康问题的风险,而且,这一由环境诱导的压力会通过改变精子的miRNA水平,传递给下一代!

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在遗传学上,杂合子的适应性有时比纯合子更强,父母平平,有时后代却很强,这就是遗传学中所谓的超显性遗传现象;有时杂合子的适应性与其染色体亲本来源有关,如强弱不同的父母,其后代可强,但父母双方都强,后代会弱,这就是所谓极性超显性遗传现象。1983年在美国发现一种公羊,其臀部和其他部分肌肉十分发达,且具有独特的极性超显性遗传现象,这就是后来著名的美臀羊。有研究发现,美臀羊是由于DLK1-Dio3
印记区CLPG点突变引起的,只有突变来自于父亲的杂合体才出现美臀表型。长期以来,这种遗传规律吸引着遗传学家们的广泛关注,人们一直希望能阐明这种遗传方式的分子机制,但始终未能成功。

塔夫茨大学医学院的Larry
Feig教授带领团队利用不良童年经历问卷对男性早期生活的创伤经历进行调研。ACE调查问卷包含10道“是与否”的问题,主要是关于18岁之前个人的受创经历,包括身体、语言、性虐待以及身体或者情感上受到忽视。此外,还有关于家庭成员的调查问题。

【www.mgm4858.com】《PNAS》发表我校朱敏生实验室关于极性超显性遗传现象分子机制的重要研究成果。(模式动物研究所 孙倩 科学技术处)

【www.mgm4858.com】《PNAS》发表我校朱敏生实验室关于极性超显性遗传现象分子机制的重要研究成果。DLK1-Dio3
印记区存在有一个miRNA簇,研究人员推测母源miR-379簇可能是介导极性超显性遗传现象的关键分子。为验证这一假设,作者以小鼠为模式动物,通过引入3个lox
P位点的方法,成功敲除了含50余个miRNA的小鼠基因簇,建立了稳定、纯遗传背景的基因敲除小鼠。该小鼠的臀大肌和其他肌肉都出现肥大、肌肉的快纤维比例增加,与美臀羊的肌肉特征非常相似。研究还发现,小鼠肥大肌肉中的DLK1蛋白表达量明显升高,miRNA329
可以抑制其表达。鉴于DLK1具有促进肌肉肥大的功能,研究人员首先提出了一个美臀羊产生和极性超显性的遗传学模式
(如下图)。
该模式的发现,不但首先证实了表观遗传对经典遗传遗传性状具有直接调控作用,同时也为超显性、甚至杂交优势的分子机制研究提供了一个全新思路。

如果问卷回答中有4个及以上的肯定回答,意味着未来发生身体、精神健康问题的风险会显著增加。根据2014年发布的一项儿童趋势研究显示,约10%的人存在这样的风险。这是一个相当高的比例。

doi:10.1038/s41398-018-0146-2

【www.mgm4858.com】《PNAS》发表我校朱敏生实验室关于极性超显性遗传现象分子机制的重要研究成果。压力影响精子miRNA水平

miRNA的一类非编码单链RNA分子,负责调控不同基因的表达。在已有的研究中,人类精子的miRNA表达受环境影响,例如吸烟、肥胖,但是迄今为止并没有关于压力与miRNA的研究。科学家们认为受精过程精子只会传递DNA进入母亲的卵细胞,但是【www.mgm4858.com】《PNAS》发表我校朱敏生实验室关于极性超显性遗传现象分子机制的重要研究成果。小鼠模型却发现,精子同样会将miRNAs传递给下一代。

【www.mgm4858.com】《PNAS》发表我校朱敏生实验室关于极性超显性遗传现象分子机制的重要研究成果。在这项新研究中,科学家们以28名白人男性志愿者为研究对象,发现他们精子中有两个miRNA——miR-449

miR-34的表达量与他们的ACE分数成反比。
【www.mgm4858.com】《PNAS》发表我校朱敏生实验室关于极性超显性遗传现象分子机制的重要研究成果。相比于受伤最少的男性,童年受伤严重的男性,其精子中的miR-449
和 miR-34水平下降了300倍。

负面影响会遗传?

这一变化是否会影响下一代?研究团队以小鼠为模型,进行了相关验证,并得出了助力“肯定”回答的相关证据:

【www.mgm4858.com】《PNAS》发表我校朱敏生实验室关于极性超显性遗传现象分子机制的重要研究成果。1)跟人类一样,雄鼠精子的miRNA同样也受早期环境压力的影响。而且,Larry
Feig团队之前已经发现,雄性小鼠的压力至少会影响3代,并导致焦虑和社会性缺陷。

2)在小鼠中,miR-449 和
miR-34会协同工作,促进大脑和精子的正常发育。对于人类而言,miR-34c同样参与早期胚胎的发育。

3)小鼠研究表明,这些精子miRNA水平的下降会传递给下一代。而且,雄性后代的精子同样会出现特定miRNA低表达的现象,这意味着,它们会将压力影响继续传递给后代。

“这项研究首次表明了压力与人类精子miRNA表达水平改变有关。目前,我们正在扩大研究规模。这些试验将可能会进一步支持这一观点,即精子miRNA水平的变化会增加几代人发生压力相关疾病的风险。”文章第一作者David
Dickson表示道。

Sperm and egg with blue background. 图片来源:Pixabay

逆转环境影响

Larry
Feig教授希望,未来,科学家们或许可以找到一种方法阻止这一表观遗传,即类似于通过减肥手术或者体重恢复逆转肥胖对于男性精子中特定miRNA水平的影响。

此外,Isabelle
Mansuy实验室证实,通过将小鼠放置于“精彩的环境”中可以逆转一些压力负面影响的遗传。

Larry
Feig教授认为,除了关注压力背后的遗传影响之外,医生们还应该主动收集关于童年创伤的信息,从而帮助患者。“因为早期压力会增加未来生病的风险。但是有些人会无法准确回答ACE问题,特别是在不匿名的情况下。所以如果确定与早期创伤直接相关的分子标志物,例如精子中的miRNA表达水平,就可以在一定程度上补充ACE调查,进而采取积极的预防措施。”他解释道。

责编:风铃

参考资料:

Early life trauma in men associated with reduced levels of sperm
microRNAs

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