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【www.mgm4858.com】我校化学化工学院潘毅教授课题组在手性含氟化合物合成方面取得新进展

氟是卤族中的第一个元素,却被发现得最晚。由于单质氟是化学性质最活泼、氧化性最强的物质,能同所有其他元素化合,自然界中不存在游离状态的氟,它仅以离子的形式广泛存在于萤石和冰晶石中。虽然地壳中氟元素的丰度排在第13位,是自然界中含量最丰富的卤素,然而天然有机含氟化合物却很少,目前仅发现12个(也有人认为有13个),另一方面,目前全世界的药物市场上有至少25%的药物分子中含有氟元素,畅销排行榜前五位的药物中,含氟药物占了三席。由于氟原子具有最强的电负性,较小的原子半径和较低的极化率,氟原子的引入会导致化合物产生独特的物理、化学及生理性质。因此,含氟化合物的制备和应用研究引起了科学家们广泛的兴趣。

氮杂Michael加成反应是有机合成的核心基元反应之一。经典的不对称氮杂Michael加成反应普遍通过最低空轨道降低的策略(LUMO-lowering),使用手性Lewis酸、Brønsted酸或者胺类催化剂,对Michael受体进行活化和不对称干扰来制备高度光学纯度的手性含氮化合物。由于该策略对碱性胺类化合物不兼容,目前所有的不对称氮杂Michael加成反应均使用中性的氮原子作为亲核试剂,以常见的脂肪胺进行的不对称反应尚无报道。

近期,我校化学系刘心元课题组围绕自由基化学先后在《自然-通讯》、《美国化学会志》和《德国应用化学》刊发5篇研究论文,发表在《德国应用化学》上的其中一篇为封面文章,南科大校园及深圳城市景观也借此登上《德国应用化学》杂志封面。

【www.mgm4858.com】我校化学化工学院潘毅教授课题组在手性含氟化合物合成方面取得新进展。近日,我校河南省有机功能分子与药物创新重点实验室在铜催化肟酯参与的[3+3]环加成反应研究取得重要进展,一步构建三氟甲基取代或二氟甲基取代的含氮杂环化合物。该工作以“Redox-Divergent
Synthesis of Fluoroalkylated Pyridines and 2‐Pyridones through
Cu-Catalyzed N−O Cleavage of Oxime
Acetates”(《通过氧化还原调控铜催化肟酯参与的环加成反应一步合成氟烷基取代的吡啶或吡啶酮》)为题发表在国际顶尖化学类期刊《德国应用化学》上(Angew.
Chem. Int. Ed.
, 2018, 57,
6633-6637)。化学化工学院青年教师白大昌博士为第一作者,国家杰青、化学化工学院特聘教授李兴伟教授为通讯作者。

手性含氟化合物的制备,尤其是手性含氟季碳中心的构建,一直是有机氟化学领域的一个热点和难点。我校化学化工学院潘毅教授课题组长期从事于手性含氟分子的制备及其应用研究。近期,他们首次合成了α-氟代的苯并环酮类含有偕二醇结构的分子,并对其一系列的化学反应性质进行了深入的研究。实验表明,在碱性条件下该类分子通过原位脱除一分子三氟乙酸来形成烯醇离子的活性中间体,在二价金属铜与手性双噁唑啉配体形成的配合物催化下,能够对醛类化合物进行不对称的Aldol加成反应。在温和的反应条件下,通过该反应能够高产率,高立体选择性地得到α-氟代-β-羟基酮类产品。该工作的发表,为手性含氟化合物的制备,特别是手性含氟季碳中心的构建,提供了一条新的思路。

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www.mgm4858.com 2【www.mgm4858.com】我校化学化工学院潘毅教授课题组在手性含氟化合物合成方面取得新进展。图1南科大与深圳市登上《德国应用化学》封面

含氟基团的引入广泛地应用在医药、农药以及功能材料分子的设计合成中,而含氮杂环是一类非常重要的具有生物活性的结构单元。该研究通过铜催化肟酯与β-CF3取代的α,
β-不饱和化合物的[3+3]www.mgm4858.com ,环加成反应,通过反应条件的改变能够一步合成5类不同的含氟基团的吡啶或吡啶酮类化合物。反应具有广泛的底物适用性,产物可以被方便地转化其他含氮杂环化合物,在医药以及农药领域将有广阔的应用前景。

【www.mgm4858.com】我校化学化工学院潘毅教授课题组在手性含氟化合物合成方面取得新进展。该论文发表于Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 6019-6023 (DOI:
10.1002/anie.201500908)。论文第一作者为2013级博士研究生谢晨同学。该工作得到了国家自然科学基金及国家科技重大专项的资助。

 

自由基的反应活性高、反应过程中形成的立体异构体过渡态之间的能垒差别小,其立体选择性的控制往往难以实现。因而如何实现自由基参与的不对称反应是不对称化学领域中一项极具挑战性的科学问题。刘心元课题组一直围绕自由基参与的非活化烯烃的不对称反应开展系统研究,并在此研究领域取得了一些重要进展和多项创新性成果。

《德国应用化学》在国际化学研究领域具有很强的影响力,通常报道具有高度原创性或对化学科学研究领域有广泛影响的研究成果。2017年公布的影响因子为11.994。

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脂肪胺与β-三氟甲基-β-芳基硝基烯烃的高对映选择性氮杂Michael反应以及假设的反应过渡态

近期,刘心元课题组在国际上首次报道了利用Cu和手性磷酸双催化策略来直接实现烯烃的分子内不对称自由基1,2-胺三氟甲基化反应,该反应通过Cu和手性磷酸共同来活化Togni试剂得到三氟甲基自由基,通过这种协同作用很好的控制了反应的立体选择性,得到含三氟甲基的、具有α-季碳中心的手性吡咯烷类化合物,该分子骨架是许多药物和农药的一个重要结构单元。该工作利用Cu和手性磷酸双催化策略首次在国际上实现了自由基参与的烯烃双官能团化,对于相关领域的研究具有重要的学术意义和应用价值。这一研究工作于2016年发表在美国化学会志上(J.
Am. Chem. Soc.**
2016*, 138*,
9357.)。该工作先后在Synfacts和有机化学上被亮点介绍。

论文链接:

图1. α-氟代的苯并环酮类含有偕二醇结构的分子的制备

深圳研究生院化学生物学与生物技术学院黄湧课题组近期发展了氮杂卡宾(NHC)的不对称非共价催化新机制,实现了高度不对称选择性的碳-碳键与碳-硫键的构建(Nature
Commun.
2014, 5, 3437;Chem. Sci. 2015, 6,
4184)。最近,他们提出利用氮杂卡宾(NHC)的非共价作用,通过对碱性的胺进行最高占据轨道提升策略(HOMO-raising),首次实现了脂肪胺的不对称氮杂Michael加成反应。利用该方法,研究者以高产率和高选择性制备了一系列含有三氟甲基的二级胺类化合物,为含氟杂环药物骨架的合成,提供了新的化学手段。该工作由北京大学深圳研究生院博士研究生王乐明与陈杰安合作完成,发表于《德国应用化学》(Angewandte
Chemie International Edition
)。

www.mgm4858.com 4图2
不对称自由基胺三氟甲基化反应

(化学化工学院 刘起胜 姜玉钦)

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随后,他们进一步报道了利用Cu和手性磷酸双催化策略实现烯烃的分子内不对称自由基1,2-胺氟烷基化反应,该反应中采用多氟烷基磺酰氯化合物作为含氟烷基自由基前体,导致反应体系会产生当量的质子酸HCl,而HCl的存在会导致的烯烃非手性胺氢化的副反应和1,2-胺多氟烷基化的背景反应,因此进一步增加了该反应的难度和挑战性。研究发现通过加入当量Ag2CO3与现场产生的当量HCl生成弱的碳酸及AgCl沉淀可以完全抑制副反应和背景反应。最终利用此策略成功地以高产率、高立体选择性地实现了此类自由基不对称反应。该反应底物适用范围非常宽泛,反应条件温和而且操作简单,提供了一种构建含不同类型含氟烷基的手性含氮杂环化合物库的合成工具。这一研究工作于2017年发表在自然-通讯上(Nat.
Commun.**
2017*, 8*, 14841.)。

图2.
α-氟代的苯并环酮类含有偕二醇结构的分子对醛类化合物的不对称Aldol加成反应

www.mgm4858.com 6图3不对称自由基胺氟烷基化反应

(化学化工学院 科学技术处)

同时,他们又报道了在Cu和手性磷酸双催化体系中加入非手性的吡啶作为配体实现了烯烃的分子内不对称自由基1,2-氧三氟甲基化反应,该反应用中采用醇羟基作为分子内的亲核试剂。由于不能通过调整氧原子上的保护基来实现对映选择性控制,因此与氮亲核试剂相比,氧亲核试剂的难度更大。研究发现非手性配体–吡啶的加入对反应的对映选择性控制起到了至关重要的作用。该反应具有非常好的官能团容忍度(醛基、酯基、酰胺、羟基、硝基、烯烃、炔烃等)。提供了一种构建含三氟甲基的、具有α-季碳中心的四氢呋喃类化合物库的合成工具。这一研究工作近期发表在德国应用化学(Angew.
Chem. Int. Ed.
DOI:
10.1002/anie.201702925.)上。由于此工作具有很强的创新性,德国应用化学以封面文章来推送这份工作。

www.mgm4858.com 7图4不对称自由基氧化三氟甲基化反应

中环及大环化合物广泛存在于众多天然产物和有活性的药物分子的骨架中。由于构建此类化合物时熵要减少,反应活化能较大,而且环张力比较大,因此针对这些结构的合成方法学的开发具有很强的挑战性,一直受到有机合成化学家的广泛关注。针对中环及大环化合物构建的挑战性,刘心元课题组期望通过实现远程碳碳键的断裂及重组来解决这一科学难题,从而进一步拓展该课题组发展的自由基迁移化学在复杂分子合成中的应用。基于芳环自由基迁移化学,刘心元课题组设计了以含烯烃的环状苄醇为起始原料,利用自由基进攻烯烃产生烷基自由基中间体(A),再通过中间体(B)实现远程芳环自由基迁移。由此生成的羟基α位自由基(C)相对稳定,因此反应具有很强的驱动力。中间体(C)经过单电子氧化最终得到了大环酮类化合物,从而构建了一类中环和大环的化合物库(8–14元环)。这一工作提供了一种高效、简便构建中环及大环化合物分子库的工具,研究成果发表于自然-通讯(Nat.
Commun.**
2016*, 7*, 13852.)。

www.mgm4858.com 8图5
自由基芳基迁移构建中环以及大环化合物

在以上工作的基础上,他们继续设计了含烯烃的环状酮作为底物,以不同类型自由基物种进攻烯烃引发羰基迁移,实现了分子内扩环,并构建了拥有双羰基的中环化合物。此类化合物通过缩合等分子内反应可以转化为多样性的并环及桥环化合物,提供了一种高效合成中环、并环和桥环化合物的策略。该课题组设想利用与羰基迁移相似的策略引发远程甲酰基断裂从而首次实现1,2-烯烃双官能团甲酰化反应。通过尝试,他们发现现场生成的不同类型自由基物种可以进攻非活性双键,所生成的烷基自由基通过分子内1-2-甲酰基迁移,从而以非常高的选择性和产率实现了1,2-烯烃双官能团甲酰化反应。相关研究成果已发表于德国应用化学(Angew.
Chem. Int. Ed.
2016, 55, 15100.)。

www.mgm4858.com 9图6
羰基迁移实现中环化合物合成以及烯烃的醛基化反应

自从加入南方科技大学以来,刘心元课题组已经发表了高水平研究论文40多篇,包括3篇自然-通讯,4篇美国化学会志,以及8篇德国应用化学等。所有项目研究都得到了国家自然科学基金委员会、科技部973项目和深圳市科创委等基金的资助。特别感谢南科大校长基金的大力支持!同时感谢南科大宣传部提供封面文章背景及封面设计!

相关论文链接:

供稿:化学系

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