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www.mgm4858.com王炜助教课题组在矿物质天然态布局物理特点钻探最新成果

物理学院王炜教授课题组在解决困扰学界多年二硫键形成与折叠关系难题方面的研究取得突破性进展。他们的论文“Protein
folding guides disulfide bond
formation”于2015年8月22日在美国科学院院刊在线发表(PNAS, 2015,
DOI:10.1073/pnas.1503909112),该项工作是王炜教授课题组与马里兰大学物理科学与技术研究所Dave
Thirumalai教授的合作成果,论文第一作者是物理学院秦猛副教授。

www.mgm4858.com王炜助教课题组在矿物质天然态布局物理特点钻探最新成果。物理学院王炜教授课题组在细胞肿瘤抑制机制的动力学及其调控方面取得重要成果,揭示出多条信号通路如何动态协作,确保细胞对促癌信号的监测和恰当响应。他们的论文Modeling
the response of a tumor-suppressive network to mitogenic and oncogenic
signals于2017年5月8日在美国科学院院报PNAS在线发表(.
Onuchic教授等同行的合作成果,研究生田欣瑜、黄博为论文共同第一作者,刘锋教授、Onuchic教授和王炜教授为共同通讯作者。

www.mgm4858.com王炜助教课题组在矿物质天然态布局物理特点钻探最新成果。物理学院王炜教授课题组在蛋白质分子体系天然态结构涨落的物理特性方面研究取得重要成果,揭示出自然选择的蛋白质具有临界物理特征,可有效实现其结构稳定性和灵活性之间的平衡。他们的论文Critical
fluctuations in the native state of
proteins于2017年2月24日在物理学评论快报在线发表(Phys.Rev.Lett.,118,
088102,该工作是王炜教授课题组与阿根廷圣马丁大学的D.R.Chialvo教授合作成果,博士生唐乾元同学为论文第一作者,王骏教授、王炜教授和Chialvo教授为共同通讯作者。

www.mgm4858.com王炜助教课题组在矿物质天然态布局物理特点钻探最新成果。11月30日上午,应中国科学院长春应用化学研究所电分析化学国家重点实验室邀请,南京大学物理学院教授王炜到该所进行学术访问和交流。王炜做客“应用化学系列讲座”,以“蛋白质折叠、聚集动力学和相关应用研究”为题作了学术报告。

www.mgm4858.com,结合基因表达调控和信号转导来研究细胞的应激反应既是细胞生物学的前沿课题,也是多学科交叉的热点课题。限于当前的实验技术条件,从单细胞水平阐明这些反应的分子机制仍然是巨大的挑战。即使能做到单细胞水平的测量,往往也只能给出某些时间点上的测量数据,而生物反应过程本身却是动态变化的。因此,建立相关生物过程的动态分子网络模型,模拟计算并刻画其动力学,从而揭示其调控机制,是重要的创新研究方式。采用这样的定量计算系统生物学研究方法,王炜课题组在细胞如何应答DNA损伤、低氧、端粒缩短等方面已经做出了系列创新工作(如PNAS,106,12245
;PNAS, 108, 8990
。最近,他们提出新的模型,在细胞肿瘤抑制的动力学和调控机制方面取得重要进展。

蛋白质是生物系统的结构组成和生命过程最基本的生物大分子,其天然态结构是生物体系的组成稳定性和功能执行之基础。1970年代以来,基于诺贝尔奖获得者安芬森的蛋白质折叠可逆性,人们建立了以天然结构稳定性为核心的蛋白理论框架。理解蛋白质分子的序列、结构与功能之间的关系成为分子生物学研究的核心,是物理学与生物学交叉的前沿方向。近年来,人们在蛋白质柔性和功能运动方面积累了越来越多的认识,对蛋白质天然态结构的科学内涵提出新的挑战。如何刻画蛋白质结构稳定性与功能运动的动态关系,揭示相关的普适物理特性?这些基础性研究将极大地提升人们对蛋白质分子体系物理特性的认识及其生物功能的了解。

在报告中,王炜就蛋白质折叠、聚集动力学以及复杂相互作用下生物分子组装微结构特性研究中的热点和关键科学问题进行了详细的讲解。在理论工作和实验工作两方面对细胞环境下蛋白质的二聚化动力学性质进行了详细的介绍。重点介绍了其课题组在理论模拟和实验工作取得的进展,包括拥挤环境下蛋白质的二聚化,打结蛋白的折叠,金属离子调控蛋白的折叠与功能运动,蛋白质和多肽分子的聚合机制及其微结构特性,以及载药蛋白质纳米颗粒的制备与应用。报告还针对现阶段蛋白质折叠动力学研究方面的进展和应用前景做了高度概括。报告会后,王炜详细解答了与会人员提出的问题,并与研究人员进行了深入的学术讨论和技术交流。

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唐乾元他们从蛋白质功能运动的物理过程出发指出:一方面,蛋白质分子必须具有一定柔性且足够敏感,才能保证其在细胞环境中捕捉和感受各种信号,从而发生构象变化和行使生物功能;另一方面,如果分子柔性过大,在环境扰动影响下,其结构会变得很不稳定,从而影响其功能的实现。围绕这种竞争和平衡,他们运用统计物理,对蛋白质结构数据库中相关的蛋白质分子结构集合进行统计分析,发现蛋白质分子中氨基酸之间的位置涨落存在长程关联,关联长度与分子尺度大小相当,标度后的关联函数展示出普适行为。结果表明,不管蛋白质分子大小如何,分子中某一氨基酸残基的运动,会被分子内其他氨基酸残基感受到。还发现蛋白质分子在特定形状因子附近的涨落特性具有临界标度行为,更多的蛋白质分子具有更大的涨落或更大的可变性。这些特征与统计物理学中相变的临界现象非常相似,蛋白质分子的天然态结构正是在有序和无序之间达到了其临界点。揭示在自然进化和选择过程中,蛋白质分子需要在结构的稳定性和可变性之间达成某种平衡,这种竞争和平衡在蛋白质结构和功能层面上对应着相关的临界特性,从而展现出蛋白质分子的共有结构特征。

王炜,博士生导师,南京大学匡亚明学院院长。长江计划特聘教授(1999年度,理论物理)。1996年获国家杰出青年基金,1997年获香港求是基金会-杰出青年研究奖,科技部973项目“非线性科学及其重要应用”首席科学家(2007-2011),科技部973项目“与激光聚变、自然灾害和深空探测等相关的非线性动力学斑图和轨道稳定性研究”首席科学家(2013-2017)。现任美国Proteins、Chinese
Physics
Letters
等杂志编委。在NatureStruct.Biol.、PNAS、PRLJACS等杂志上发表学术论文200余篇。

图1:细胞肿瘤抑制网络图。A)网络中的信号流;B)含3个模块的网络构成。

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www.mgm4858.com 5图1:蛋白质分子结构涨落不同大小蛋白质的相关函数;标度后完全重合,展示蛋白质结构涨落的普适特征;关联长度与蛋白质尺寸大小的关系。

王炜作报告

图2:信号分子动力学和细胞命运抉择。A)关键信号分子在不同血清浓度下的动力学;
B)3种细胞命运的分布相图。

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正常细胞含有一套精准的肿瘤抑制机制,能够识别癌信号,并通过诱导细胞周期阻断或凋亡来抑制细胞的异常增殖。尽管人们对肿瘤抑制网络的信号通路有了较明确的认识,但对其运作机制还了解甚少。其中一个基本的问题是,在异常促增殖信号(如源于E1A癌蛋白过表达)和生长因子共同作用下,细胞是如何应答的?为此,王炜他们构建了含有三个模块的信号转导分子网络模型,分别描述细胞周期进程调控、p53活化和细胞凋亡等过程,开展数值模拟,刻画了网络对生长因子和E1A癌蛋白的响应特性。他们结合刻画网络的动力学,得到了一系列重要结果:1)发现网络通过ARF蛋白的全或无表达来区分正常和异常的促增殖信号;2)揭示了网络中重要信号分子,如p53、E2F1、Akt、p21、caspase-3等在不同情形下的动力学和功能阐明了细胞命运抉择的分子机制,揭示了细胞增殖、细胞周期阻断、凋亡等不同命运对促存活和促凋亡信号强度的依赖关系发现了细胞凋亡的诱导经历可逆转到不可逆转的过程,并结合细胞色素c释放和caspase-3活化的两相动力学给出了解释。这些结果给出了细胞肿瘤抑制过程的动态信号处理图像,以及蛋白质动力学对网络抑癌功能的调控机制。该工作对人们了解细胞的肿瘤抑制机制具有重要的科学意义,为恢复和调控肿瘤细胞的肿瘤抑制功能的应用研究提供了重要线索。

图2:不同大小蛋白质的可变性和形状因子之间的关系,表现出类似临界行为的特征,揭示了蛋白质结构涨落的基本物理特点。自然界的蛋白质分子倾向出现在临界性最强的形状因子附近。

该工作得到国家自然科学基金、科技部973计划等项目和人工微结构科学与技术协同创新中心的支持。

该项工作通过对蛋白质结构数据的统计分析和相关物理特性的刻画研究,在结构生物学实验和理论与统计物理学理论之间架起了桥梁,为人们揭示生物分子进化的原理提供了新思路,对理解蛋白质的折叠、变构和聚集等动力学过程具有重要的理论意义。临界性本身为蛋白质设计提供理论基础,可为药物和抗体的设计等问题提供新的启示和参考。该项工作推进了人们对蛋白质分子体系结构和功能的认识。研究项目得到国家自然科学基金和科技部973计划等项目的支持,以及人工微结构科学与技术协同创新中心的支持。

(物理学院 科学技术处)

(物理学院 科学技术处)

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