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沈珍教授课题组在卟啉等研究领域取得新进展

卟啉及其衍生物在自然界的各种生命活动中有着举足轻重的作用。它们广泛存在于生物体内和能量转移紧密关联的重要组织器官中,例如动物体内的血红素和血蓝素、植物体内的维生素B12和叶绿素等天然卟啉化合物在氧的传递、光合作用、电子传输和能量产生等生命活动中具有关键的作用。同时由于具有很高的稳定性和优异的光电性质,使得它们不仅在生物活性模拟、催化、医药等技术领域广泛应用,而且在分子材料与分子器件、太阳能利用、光动力治疗、分子电子学器件、光存储与显示等诸多高新技术领域日益显现出极为诱人的应用前景。化学化工学院、配位化学国家重点实验室沈珍教授课题组长期致力于卟啉及其衍生物的结构修饰及应用研究,通过对卟啉环的中心、外围以及组成大环的吡咯环的个数等方面进行修饰,获得了一系列结构新颖、具有特殊光物理性质的新型卟啉衍生物,结合理论计算和MCD对卟啉的结构和光谱性质的构效关系进行了分析研究,探索了这类分子在近红外离子探针和光动力治疗领域的应用,图1为该课题组近年来在卟啉研究领域取得的代表性成果。

近日,兰州大学功能有机分子化学国家重点实验室邵向锋教授课题组于Angew.Chem.Int.Ed.上发表了他们在硫族原子杂化分子碗的区域选择性功能化方面的研究工作。作者采用FeCl3作为反应试剂首次实现了硫杂素馨烯外围烷氧基向邻醌结构的高效转化,并以此反应为基础完成了从“碗状分子”向“勺状分子”结构性转化以及光电性能的调控。文章DOI:10.1002/anie.201707397.

催化不对称去芳构化(Catalytic asymmetric
dearomatization,CADA)反应是近年来兴起的一类重要的不对称合成方法。该类反应以简单易得的芳香化合物为原料,可以快速构建手性螺环或多环化合物。然而由于该类反应需要在破坏底物芳香性的同时实现对立体化学的调控,因此建立合适的反应条件和拓展底物的适用范围是发展该类反应面临的重要挑战。目前研究较多的催化不对称去芳构化反应主要集中于吲哚、吡咯、萘酚、苯酚等富电子芳香化合物。在反应中通常仅涉及破坏一个芳环的芳香性。

在环状有机化合物中,组成环的原子除碳原子外,还有其它非碳原子时,这类化合物称为杂环化合物。这些非碳原子叫做杂原子,常见的杂原子有氮、氧、硫。

典型的卟啉是具有18个π电子的芳香性大环分子,2012年,该课题组首次将新型的构筑单元噻吩吡咯引入到卟啉体系,得到了首例室温下稳定存在的具有20
π电子、非芳香性的杂环卟啉(Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51,
12801.)。该成果开辟了一种通过引入新型有机构筑单元来调控杂环卟啉的电子结构的思路。最近,他们选用对光照、氧化还原环境的改变有响应的有机构筑单元二噻吩乙烯,将其引入到卟啉体系中,成功地合成一个含闭环二噻吩乙烯结构和另一个同时含有闭环和开环二噻吩乙烯结构的扩环卟啉(图2,化合物1和2)。化合物1被证明是具有26-π
电子的芳香性分子,因为其在溶液状态下表现出共轭芳香卟啉分子所特有的紫外吸收和MCD光谱,核磁共振及ACID(感应电流的各向异性)理论计算同时验证了环电流的存在。而化合物2则因为开环结构的存在,π电子路径被断开而表现出了明显的非芳香性。这种设计实现了利用构筑单元结构的变化来调控卟啉大环分子的π电子结构及芳香性的目的。该成果发表于Angew.
Chem. Int. Ed. (2014,
DOI:10.1002/anie.201402711),其中论文的第一作者为博士生周志宽。

共轭稠环化合物因其优异的光电性能而被广泛应用于制作光电功能器件。共轭稠环化合物中的碳原子采取sp2或sp杂化,因此它们大多呈平面结构。从平面共轭到曲面共轭的转变,能够拓展人们对于新颖拓扑结构认识,也能提供平面体系所不具备的独特性能。邵向锋教授课题组发展了硫杂素馨烯这一新型碗状分子的高效合成策略(Angew.Chem.Int.Ed.,2014,53,535–538),并合成了硒杂和碲杂素馨烯(Chem.Commun.,2016,52,14486–14489);阐明了硫杂素馨烯的构效关系,揭示了外围苯环、硫族原子、烷氧基为三个化学活性位点,并针对这三个位点开展了区域选择性功能化。以Oxone为试剂使外围苯环选择性开环(Angew.Chem.Int.Ed.,2015,54,267–271),进而制备了手性共轭稠环(Chem.Eur.J.,2017,23,DOI:10.1002/chem.201703469;以H2O2为试剂对噻吩环进行了选择性氧化,进而通过静电作用与苯并菲形成了手性共结晶(Chem.Commun.,2017,53,1546–1549)。

中国科学院上海有机化学研究所金属有机化学国家重点实验室研究员游书力团队一直致力于铱催化不对称烯丙基去芳构化反应研究(Acc.
Chem. Res. 2014, 47,
2558)。2014年,他们发现通过在碱性条件下攫取苄位活泼质子的方法,可以使贫电子芳杂环如吡啶、吡嗪作为良好的氮亲核试剂参与不对称烯丙基去芳构化反应(Angew.
Chem. Int. Ed.
2014, 53,
6986)。随后他们又将该策略成功地推广到喹啉、异喹啉、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑等多类含氮芳杂环(J.
Am. Chem. Soc.
2015, 137, 15899; Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56,
1530)。

根据以上定义,杂环化合物似乎应包括内酯、交酯和环状酸酐等,但由于它们与相应的开链化合物性质相似,又容易开环变成开链化合物,所以不包括在杂环化合物之内。本章主要讨论那些环系比较稳定,并且有不同程度芳香性的杂环化合物。所谓芳杂环化合物是保留芳香结构即6π电子闭合共轭体系的杂环。这类化合物比较稳定,不易开环,而且它们的结构和反应活性与苯有相似之处,即有不同程度的芳香性,所以称为芳杂环化合物。

此外,该课题组在设计合成近红外染料作为分子荧光探针和光动力治疗癌细胞的领域也取得了一系列进展。在相关研究工作的基础上,撰写的综述文章发表在Chem.
Soc. Rev. (2014, DOI: 10.1039/c4cs00030g)。

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最近,该团队又成功地发展了5-羟基喹啉和7-羟基喹啉这两类重要含氮芳杂环的不对称烯丙基取代反应,利用手性三氮唑卡宾的铱络合物为催化剂实现了结构新颖的手性环状烯酮类化合物的高对映选择性合成(J.
Am. Chem. Soc.
2018, 140,
3114)。与以往的研究结果不同,该类反应在形式上实现了对两个连续芳环的芳香性的破坏。通过对反应底物和产物的核独立化学位移_ZZ)、化学屏蔽表面,以及多中心键级的理论计算,证实该反应使得5-羟基喹啉和7-羟基喹啉的两个芳环的芳香性均显著降低。为进一步发展同时破坏多个连续芳环芳香性的催化不对称去芳构化反应打下良好的基础。同时,该反应具有很强的实用性,可在非惰性气体氛围和未经干燥处理的有机溶剂中进行。利用该反应为关键步骤,研究人员实现了天然产物-gephyrotoxin的高效不对称形式合成。

一、杂环化合物的分类和命名

以上工作均得到了科技部973项目、国家自然科学基金项目的资助。

上述研究工作得到了国家自然科学基金委、科技部、中科院战略性先导科技专项和上海市科委的资助。

杂环化合物可按杂环的骨架分为单杂环和稠杂环。单杂环又按环的大小分为五元杂环和六元杂环;稠杂环按其稠合环形式分为苯稠杂环和稠杂环。如表19-1所示。

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杂环化合物的命名主要采用外文译音法,把杂环化合物的英文名称的汉字译音加“口”字旁表示。例如:

图1. 沈珍课题组近年来在卟啉领域取得的代表性研究成果。

喹啉衍生物的不对称烯丙基取代反应

沈珍教授课题组在卟啉等研究领域取得新进展。呋喃 吡啶

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外文译音法是根据国际通用名称译音的,使用方便,缺点是名称和结构之间没有任何联系。

沈珍教授课题组在卟啉等研究领域取得新进展。图2. 二噻吩乙烯单元结构互变示意图和包含二噻吩乙烯单元的扩环卟啉结构。

沈珍教授课题组在卟啉等研究领域取得新进展。杂环化合物的环上原子编号,除个别稠杂环如异喹啉外,一般从杂原子开始。

环上只有一个杂原子时,杂原子的编号为1。有时也以希腊字母α、β及γ编号,邻近杂原子的碳原子为α位,其次为β位,再次为γ位。

当杂环上连有-R,-X,-OH,-NH2等取代基时,以杂环为母体,标明取代基位次;如果连有-CHO,-COOH,-SO3H等时,则把杂环作为取代基。环上有两个或两个以上相同杂原子时,应从连接有氢或取代基的杂原子开始编号,并使这些杂原子所在位次的数字之和为最小。环上有不同杂原子时,则按氧、硫、氮为序编号。例如:

表19-1 常用杂环化合物的构造式和名称

另有特殊编号的,如嘌呤等。

二、杂环化合物的结构

五元杂环化合物呋喃、噻吩、吡咯的结构和苯相类似。构成环的四个碳原子和杂原子均为sp2杂化状态,它们以σ键相连形成一个环面。每个碳原子余下的一个p轨道有一个电子,杂原子的p轨道上有一对未共享电子对。这五个p轨道都垂直于五元环的平面,相互平行重叠,构成一个闭合共轭体系,即组成杂环的原子都在同一平面内,而p电子云则分布在环平面的上下方,如图19-1所示。

图19-1 呋喃、噻吩和苯的分子结构

从上图可看出呋喃、噻吩、吡咯的结构和苯结构相似,都是6电子闭合共轭体系,因此,它们都具有一定的芳香性,即不易氧化,不易进行加成反应,而易起亲电取代反应。由于共轭体系中的6个π电子分散在5个原子上,使整个环的π电子云密度较苯大,比苯容易发生亲电取代。同时,α位上的电子云密度较大,因而亲电取代反应一般发生在此位置上,如果α位已有取代基,则发生在β位。

沈珍教授课题组在卟啉等研究领域取得新进展。与苯比较,环的芳香稳定性不如苯环,电子云密度分布也不完全平均化。由于杂原子电负性大小不同,电子云离域有差异,所以它们的芳香性强弱有差异,环的稳定性也不同。

含有两个杂原子的五元杂环称为唑。常见的有咪唑、吡唑和噻唑。

咪唑、吡唑、噻唑的电子结构与上述几个环系类似,同样具有闭合的6个电子共轭体系,所以这些杂环也都具有一定的芳香性。例如,咪唑可以看作是吡咯环上氮原子的间位“-CH=”被“-N=”取代的衍生物。这个“-N=”的氮原子上未共用电子对参与环的共轭体系,可与质子结合并保持闭合的6电子共轭体系,所以咪唑也有芳香性,并且显弱碱性。

六元杂环的结构可以吡啶为例来说明。吡啶在结构上可看作是苯环中的-CH=被-NH=取代而成。5个碳原子和一个氮原子都是sp2杂化状态,处于同一平面上,相互以σ键连接成环状结构。每一个原子各有一个电子在p轨道上,p轨道与环平面垂直,彼此“肩并肩”重叠形成一个包括6个原子在内的,与苯相似的闭合共轭体系。氮原子上的一对未共用电子对,占据在sp2杂化轨道上,它与环平面共平面,因而不参与环的共轭体系,不是6电子大π键体系的组成部分,而是以未共用电子对形式存在,如图19-2所示。

沈珍教授课题组在卟啉等研究领域取得新进展。图19-2吡啶分子结构

吡啶分子中的C-C键长与苯分子中的C-C键长(0.140nm)相似;C-N键长(0.134nm)较一般的C-N键长(0.147nm)短,但比一般的C=N双键(0.128nm)长。这说明吡啶的键长平均化程度较高,但并不像苯一样是完全平均化的。所以吡啶具有芳香性。然而又由于吡啶环中氮原子的电负性大于碳原子,所以环上的最子云密度因向氮原子转移而降低,亲电取代比苯难。此环上氮原子具有与间位定位基-NO2相仿的电子效应,钝化作用使亲电性取代较苯困难,取代基进入间位,且收率偏低。

吡啶环上的氮原子有一对未共用电子对参与6电子共轭体系,可与质子结合,故其碱性较吡咯(pKb=13.6)强,也比苯胺强,能与强酸作用生成较稳定的盐。但比氨(pKb=4.75)弱,也比脂肪叔胺弱。原因在于吡啶环上未参与共轭体系的这一对未共用电子对处于sp2杂化轨道上,其s成分较sp3杂化轨道多,受原子核束缚强,因而较难与H+结合。

沈珍教授课题组在卟啉等研究领域取得新进展。吡啶与水能以任意比例混溶,同时又能溶解大多数极性及非极性有机化合物,它是一个良好的溶剂。吡啶具有高水溶性的原因,除分子极性外,是由于其氮原子上一对未参与环共轭体系的未共用电子对与水分子易形成氢键。而吡啶、呋喃和噻吩杂原子的未共用电子对是6电子闭合共轭体系的组成部分,失去形成氢键的条件,因此难溶于水。

三、重要的杂环化合物及其衍生物

吡咯、咪唑及其衍生物

吡咯存在于煤焦油和骨焦油中,为无色液体,沸点131℃。吡喀的蒸气可使浸有盐酸的松木片产生红色,称为吡咯的松木片反应。

吡咯的衍生物广泛分布于自然界,叶绿素、血红素、维生素B12及许多生物碱中都含有吡咯环。

四个吡咯环的α碳原子通过四个次甲基交替连接构成的大环叫卟吩环,旧称环。卟吩的成环原子都在同一平面上,是一个复杂的共轭体系。卟吩本身在自然界中不存在,它的取代物称为卟啉类化合物,却广泛存在。卟吩能以共价键和配位键与不同的金属原子结合,如血红素的分子结构中结合的是亚铁原子。

沈珍教授课题组在卟啉等研究领域取得新进展。血红素与蛋白质结合成为血红蛋白,存在于哺乳动物的红细胞中,是运输氧气的物质。

卟吩 血红素

咪唑的衍生物广泛存在于自然界,如蛋白质组成成分之一的组氨酸。组氨酸经酶的作用或体内分解,可脱羧变成组胺。

组氨酸组胺

组胺有收缩血管的作用。人体内组胺含量过多时会发生过敏反应。

吡啶的重要衍生物

吡啶的重要衍生物有烟酸、烟酰胺、异烟肼等。

烟酸和烟酰胺两者组成维生素PP。它们是B族维生素之一,体内缺乏时能引起糙皮病。烟酸还具有扩张血管及降低血胆固醇的作用。

异烟肼又叫雷米封(Rimifon),为无色晶体或粉末,易溶于水,微溶于乙醇而不溶于乙醚。异烟肼具有较强的抗结核作用,是常用治疗结核病的口服药。

嘧啶及其衍生物

嘧啶是含有两个氮原子的六元杂环化合物。它是无色固体,熔点22℃,易溶于水,具有弱碱性。

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嘧啶

嘧啶可以单独存在,也可与其它环系稠合而存在于维生素、生物碱及蛋白质中。许多合成药物如巴比妥类药物、磺胺嘧啶等,都含有嘧啶环。

嘧啶的衍生物如胞嘧啶,尿嘧啶和胸腺嘧啶是核酸的组成成分。

上述嘧啶衍生物有酮式和烯醇式的互变异构现象。如尿嘧啶的互变异构:

嘌呤及其衍生物

嘌呤是咪唑环和嘧啶环稠合而成的稠杂环。嘌呤环共有四个氮原子,环的编号比较特殊,它有两种互变异构体,常用标氢法区别。

结晶态嘌呤为式,在水溶液中式与式则以等比例共存。药物分子中一般多为7H-嘌呤衍生物,生物体中则9H-嘌呤更为常见。

嘌呤为无色晶体。熔点216-217℃,易溶于水,能与强酸或强碱成盐。

嘌呤本身在自然界并不存在,但它的衍生物分布广,而且重要,如腺嘌呤、鸟嘌呤等都是核酸的组成成分。

腺嘌呤 鸟嘌呤

次黄嘌呤、黄嘌呤和尿酸是腺嘌呤和鸟嘌呤在体内的代谢产物,存在于哺乳动物的尿和血中。

次黄嘌呤黄嘌呤尿酸

尿酸为无色晶体,极难溶于水,有弱酸性。健康的人每天尿酸的排泄量约为0.5-1g。如代谢紊乱而致尿酸含量过高时,可能沉积形成尿结石。当血中的尿酸含量过高时,可能沉积在关节等处,形成痛风石。

上述嘌呤衍生物均有酮式和烯醇式的互变异构现象。如尿酸和黄嘌呤。

尿酸:

酮式烯醇式

黄嘌呤:

酮式 烯醇式

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